Nat Cell Biol | 太阳娱乐娱城官网8722助力揭示PD-1阻断疗法在T-ALL治疗中的作用


白血病干细胞(leukemic stem cell, LSC)是具有疾病发生、化疗耐药和分化为群体白血病细胞能力的特殊细胞类型,也是肿瘤治疗的关键。然而,明确的LSC标记物和靶向治疗策略依然缺乏。急性T细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL)是起始于T前体细胞的急性白血病,临床治疗效果差、复发率高、靶向疗法缺乏,且T-ALL的LSC尚不明确。

2023年1月9日,中山大学大学赵萌和蒋琳加教授团队在Nature Cell Biology杂志在线发表题为PD-1 signaling defines and protects leukemic stem cells from T-cell-receptor-induced cell death in T-cell acute lymphoblastic leukemia的研究论文。该研究鉴定了PD-1分子是T-ALL白血病LSC的标记物,发现PD-1是保护LSC避免TCR过度活化相关细胞死亡的重要分子,并且证实PD-1阻断疗法是清除LSC治疗T-ALL的有效手段。
太阳娱乐娱城官网8722为该研究提供了PD-1-CreERT2工具鼠。
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肿瘤细胞的程序性死亡配体-1(PD-L1)与T细胞的程序性死亡蛋白-1(PD-1)结合,抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫监视作用。阻断PD-1/PD-L1通路可以激活T细胞的免疫监视作用,并被用于多种肿瘤的治疗。然而,PD-1在T-ALL白血病细胞中的作用尚不清楚。本研究发现T-ALL白血病中有少量细胞表达PD-1,并且通过单细胞移植、谱系示踪、体内成像、细胞清除等一系列技术手段,作者证实表达PD-1的T-ALL细胞是具有疾病发生、化疗耐药和分化为群体白血病细胞能力的LSC,并在人T-ALL中验证了这一发现。作者还证实了肿瘤干细胞与群体肿瘤细胞的谱系层级关系,即PD-1+LSC可以分化为PD-1阴性的群体白血病细胞,但PD-1阴性的群体白血病细胞不能再成为PD-1+LSC。PD-1阴性的群体白血病细胞,细胞周期活跃、增殖快,但凋亡比例高、生命周期较短。PD-1+LSC细胞周期相对静止但可长期自我更新,可不断分化为PD-1阴性的群体白血病细胞,且PD-1+LSC对常规化疗不敏感,是导致化疗后复发的关键细胞群体。该研究揭示了PD-1在T-ALL中不依赖其肿瘤免疫作用的新功能。
机制研究发现,PD-1是Notch1的靶基因,因此PD-1+LSC富集了Notch1信号和同为Notch1靶基因的Myc通路。由于Notch1-Myc是T-ALL中LSC基因的关键调控信号,因此PD-1+LSC富集了肿瘤干性基因,具有极强的肿瘤发生能力。另一方面,在T-ALL细胞中PD-1信号可以抑制TCR过度活化,从而维持PD-1+LSC相对静止的细胞周期和低凋亡特性,赋予PD-1+LSC长期自我更新能力。利用PD-1的荧光报告小鼠,作者还解析了LSC的骨髓微环境。
最后,作者提出了利用常规化疗靶向快速增殖的群体白血病细胞,结合PD-1阻断靶向LSC的联合治疗方案,并证实此方案对小鼠和人的T-ALL都具有显著的治疗效果。这证实了同时清除快速增殖肿瘤细胞和相对静止的肿瘤干细胞,是抑制肿瘤复发的关键。
原文链接:https://doi.org/10.1038/s41556-022-01050-3


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